经典基因遭到质疑研究了20年基因与抑郁症毫无联系?

2019-05-28 11:54:29来源：科研圈

上个世纪九十年代起，一系列研究陆续发现SLC6A4、BDNF、COMT、HTR2A等 18 个基因与抑郁症风险密切相关。自此，这些基因成了抑郁研究领域内的明星——时至今日，与它们有关的抑郁症研究论文已经超过 1000 篇。

然而，一项新发表在American Journal of Psychiatry的规模更大、更精确的研究指出，没有证据能表明这些基因与抑郁症密切相关，过去二十年付出的人力、财力以及由此诞生的 1000 多篇论文，很可能就此成为空中楼阁。

经典基因遭到质疑

1996 年，欧洲科学家发现一个特殊的基因SLC6A4可能与患抑郁症的风险相关。他们发现和 570 名正常人相比，454 名有情绪紊乱的人中，这个基因均发生了突变，活跃度变低。根据他们的理论，人类如果携带该基因的突变体，将很容易患上抑郁症。因此，这项发现可以用来诊断情绪紊乱、评估自杀倾向。

但在当时，DNA 测序技术并未普及，所以研究者推断某个基因对疾病有影响时，多半是通过经验推测，挑选一些所谓的“候选基因”。而对抑郁症来说，SLC6A4似乎就是这个绝佳的候选基因，因为它编码的五羟色胺转运体蛋白负责调控脑细胞对五羟色胺的接收，而五羟色胺被认为是与情绪、抑郁相关的分子。因此之后的二十年，有 450 多篇论文都是基于SLC6A4研究发表的。

但是一项最新的研究发现，这座大楼的根基可能就不牢固，甚至可以说是没有地基的空中楼阁。科罗拉多大学的 Richard Border 挑选了 18 个所谓的与抑郁症相关的候选基因，其中也包括了研究最广的SLC6A4。他们开展了多项大数据研究，试图找出抑郁症患者中是否真的存在特定类型的基因。“但我们没有发现任何(阳性)结果。” Matthew Keller 表示，他是研究的主要参与人员。

他们发现，仅仅是涉及这 18 个基因的抑郁症相关论文就超过 1000 篇。如果这项研究是正确的，那此前的 1000 多篇文章研究的是什么?“这足够引起人们的注意，” Keller 表示，“人们花了 20 年，不计其数的人力和财力，结果研究的是不存在的东西。”

1991 年到 2016 年， 18 个基因与抑郁症风险的相关研究越来越多

“这些人不断地说这些基因有用，但这还不是困扰我的原因，”精神病学家 Scott Alexander 表示，“而真正让我无法理解的是，整个理论建立在了一个虚构的假想之上。”

“我们花了大量精力探究，SLC6A4是如何影响大脑情绪的、怎样在不同国家和地区中起作用、怎样与不同的基因互相作用。这就像研究人员在描述独角兽的生活，独角兽要吃什么、有哪些亚群分类、哪个部分的肉最好吃。” Alexander 在他的个人博客中写道。

大样本研究揭露现实

和以往的研究相比，Border 和 Keller 开展的研究规模更大、更精准。“但我对结果并不惊讶。”伦敦国王大学的遗传学家 Cathryn Lewis 表示。此前，已经有科学家表示把SLC6A4和抑郁症联系起来并站不住脚，而当遗传学家终于可以对整个人类基因组进行测序时，他们发现与精神紊乱疾病相关的基因可以达数千个，而每个基因只拥有微小的功能。

即使是检测这些基因是否具有微小功能，参与研究的志愿者样本量也要足够大。而此前，许多候选基因挑出来之后，志愿者样本平均只有 345 人。因此，就这么一点样本，他们是不可能发现某个基因与抑郁症有着显著关联的。对此，只能说这些研究犯了统计学上的低级错误。Lewis 表示，并不是候选基因这个思路不行，如今许多研究仍然会使用候选基因方法，但它们都会在此基础上不断更新改进，唯独抑郁症研究停滞不前。

布里斯托大学的 Marcus Munafo 说他早年也是受到了SLC6A4研究的感染，决定加入这个领域，“这个领域的研究看上去完美无瑕，”他表示，“但随着我自己加入进来，我发现研究出来的很多东西都站不住脚。”这个基因有时候和抑郁症有关，有时候又没有联系。关键的是，在研究中使用的技术越高级，你就会发现二者之间的联系消失了。于是他们在 2005 年开展了一项大型研究，重复了 1996 年的实验，不同的是参与者有 10 万人，而不是当时的 1000 名。结果是，他们发现SLC6A4和抑郁症没有任何联系。

“你可能以为这会打消人们研究候选基因的热情，但事实上完全没有，” Munafo 表示，“这些负面的结果不是人们想听到的。”实际上，在 2005 年后，SLC6A4和抑郁症相关的研究急速增长，发表的论文数量在之后的十年增长了 3 倍。

在许多科学领域，包括心理学和癌症生物学，或许都面临着同样的问题：那就是有许多实验是在错误的基础上做宽做大的。这也是科学界为什么会面临所谓的“重复性危机”。许多研究人员只会使用他们感兴趣的那些数据，甚至拿着答案找问题，拿着结果建立假设。为了更好地发表文章会挑出阳性结果，舍弃阴性结果，这就造成了许多研究结果出现错误。

除了那些故意篡改数据的研究，这些科学家并没有故意想要去欺骗谁。他们或许只是为了发表更好的文章，从而在学术领域占据一席之地。而学术期刊也很喜欢一些特别新颖的发现，而不是在已知的东西上有新做改动的研究。两方的共同影响下，就造成了一些重复性差的研究出版，而一旦随后的研究蜂拥而至，某项研究理论就成建立起来了，变得无孔不入。杜克大学的 Terrie Moffitt 在早期也曾研究过SLC6A4，他认为所谓的候选基因方法已经落后于很多新产生的方法。“候选基因研究在走下坡路，研究的可能都是些琐碎的东西。”她说。

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科学研究的通病

2003 年，Avshalom Caspi， Moffitt 和其他同事共同发表了一项关键的研究。他们指出，带有特定类型SLC6A4基因的人群，遭到应激性刺激后更容易产生抑郁症状。尽管这篇文章被引用超过 8000 次，但也只能在特定条件和环境下才能说明，这些基因确实会具有潜在的影响。如果有更深入的研究发现这些基因好像没有起什么作用，很有可能就是这些研究没有将个人的特殊经历考虑进去。

Border 和 Keller 之前也听过有关基因研究无用的争论，因此在他们在研究中会从很多方面来评估抑郁症，包括面诊、严重程度、症状数量。同时他们还会将许多环境因素考虑进去，包括童年或者成人期的创伤，以及社会经济因素。但遗憾的是，没有什么环境因素起到了作用，许多候选基因在任何环境中都不会影响抑郁症风险。

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类似的争论在其他领域也在不断上演，当一些精神病理学家尝试重复之前的大型研究时，就会有人跳出来说，你要是失败了很有可能就是因为招募了不同的试验志愿者。这种言论一直没有消失，但是 Border 觉得“许多人都不愿意去触碰之前的理论假设，毕竟大家都很难接受自己研究了这么多年的事物都是些不存在的东西。”

Keller 甚至担心研究中体现的问题会引起人们对科学界的不信任。“甚至会有人问‘科学家研究的都是些无根由的东西，那全球变暖和演化学还靠得住吗?’”

Keller 同时也表示自己的研究并不是想否认基因对抑郁症有作用。如果他们能够开展更加新型，规模更大的研究，或许能确定下来哪个基因起作用了。如果能够成功，那也是这些所谓的候选基因方法激励了更优秀的研究诞生。“我认为精神病学中的基因研究或许就是要从候选基因理论中重生，并且保证之后不会再犯这样的错误。”这就包括要公开数据，并且要给所有的精神病学研究设立严格的标准。

牛津大学的 Dorothy Bishop 表示，许多研究所和研究基金也需要站出来，他们不能任由类似的研究存在，研究如果不能重复将浪费大量的财力。新的科学系统，科学交流氛围都需要不断建立，只有以史为鉴，才能推动科学继续前行。

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